Цели лечения воспалительных заболеваний кишечника
Излечение ВЗК на современном этапе невозможно, поэтому задачей терапии является достижение ремиссии — клинической и эндоскопической, а также нормализации лабораторных показателей. Дополнительными целями терапии могут являться гистологическая ремиссия и трансмуральное заживление
1−3. Ключевые показатели клинической и эндоскопической ремиссии болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК) мы подробно описывали в материале
«Терапия ВЗК: алгоритм выбора лечения». Биологическая терапия ВЗК направлена на ключевые медиаторы системы адаптивного иммунитета, играющие роль в развитии воспалительного процесса. Рассмотрим подробнее биологические препараты через призму их механизма действия.
Различия системных и селективных молекул
Ведолизумаб, представляющий собой моноклональные антитела к интегрину α4β7, призван обеспечить более селективый механизм действия: инактивация интегрин-α4β7-MAdCAM-1 препятствует миграции в кишечник активированных Т-лимфоцитов, ввиду чего они не выделяют в кишечнике провоспалительные цитокины, избирательно подавляя иммунный ответ в пораженном органе4.
Ингибиторы янус-киназ (JAK)
Ингибиторы фактора некроза опухоли-α5
Исторически распространенность в клинической практике в рамках терапии ВЗК первыми получили моноклональные антитела к ФНОα, так как изначально они были первыми ГИБП, одобренными для использования у таких пациентов.
Данные препараты избирательно связываются с одним из медиаторов воспаления при ВЗК — ФНОα, блокируя его биологические провоспалительные функции. В рамках терапии ВЗК используются следующие ингибиторы ФНОа: инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб (только для язвенного колита), цертолизумаб пегол (только для болезни Крона)5.
Ингибиторы янус-киназы (тофацитиниб и упадацитиниб) являются малыми молекулами, влияющими на процесс сигнальной трансдукции. JAK экспрессируются в иммунокомпетентных клетках, включая гранулоциты и лимфоциты, и играют важное значение в сигнальных путях некоторых цитокинов1.
В настоящее время тофацитиниб одобрен для терапии ЯК (но не БК), упадацитиниб одобрен для терапии ЯК и БК. Препараты характеризуются быстрым ответом, однако имеют значимые нежелательные явления, ввиду чего на территории Соединенных Штатов применение ингибиторов янус-киназ одобрено только для использования во второй и последующих линиях терапии6.
Ингибиторы интерлейкина-12/23
В таргетной терапии БК и ЯК применяются антитела к интерлейкину 12/23 (устекинумаб). Является препаратом системного действия, эффективен при ЯК и БК1. Помимо Я К и БК показан для терапии бляшечного псориаза и псориатического артрита1.
Данные сравнительных исследований эффективности системных и селективных молекул
Считается, что генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) для лечения ВЗК сопоставимы между собой по эффективности, однако целевые популяции пациентов для назначения конкретного ГИБП и последовательность их применения по-прежнему остаются предметом дискуссии1.
При этом накапливающиеся данные сравнительных исследований позволяют выделять особенности отдельных молекул. Ярким примером является ведолизумаб, который демонстрирует высокую эффективность в лечении как болезни Крона, так и язвенного колита. Рассмотрим подробнее сравнительную эффективность системных и селективного ГИБП.
Сравнительная эффективность системных и селективных БП при болезни Крона
Согласно регистрационному исследованию GEMINI-2, а также данным реальной клинической практики, ведолизумаб демонстрирует высокую эффективность при БК в достижении как клинической, так и эндоскопической ремиссии, при этом был получен быстрый клинический ответ на терапию7−9.
Прямое сравнение ведолизумаба и устекинумаба показало статистически значимое превосходство ведолизумаба в отношении вероятности заживления слизистой оболочки кишечника10.
Данные реальной клинической практики свидетельствуют о том, что у пациентов с БК, ранее не получавших биологическую терапию, ведолизумаб ассоциируется с тенденцией к более высокой продолжительности лечения, чем зарегистрированные в настоящее время антицитокиновые биологические препараты.
Так, согласно исследованию, представленному в 2021 году на международном конгрессе ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization), ведолизумаб превосходил инфликсимаб, устекинумаб и адалимумаб в длительности терапии у бионаивных пациентов с болезнью Крона11. Разница с адалимумабом достигла статистической достоверности11.
Сравнительная эффективность системных и селективных БП при язвенном колите
Схожие показатели эффективности ведолизумаба отмечены и при ЯК. Более того, прямое сравнение ведолизумаба и адалимумаба при ЯК показало статистически значимое превосходство ведолизумаба, включая скорость достижения клинического ответа и показатели ответа на терапию на 52-й неделе12,13.
В другом исследовании, цель которого заключалась в оценке устойчивости терапии инфликсимабом и ведолизумабом у пациентов с язвенным колитом, ВЕДОЛИЗУМАБ продемонстрировал достоверные преимущества в выживаемости терапии у пациентов, кто ранее не получал биологические препараты14.
ВЕДОЛИЗУМАБ проявляет максимальную эффективность у бионаивных пациентов, как с ЯК, так и с БК, то есть у пациентов без применения ГИБП в предшествующих линиях терапии1−3,15.
Важно помнить, что применение ВЕДОЛИЗУМАБА в первой линии не ограничивает опции последующей биологической терапии ВЗК16−21
- ВЕДОЛИЗУМАБ демонстрирует высокую эффективность в достижении клинической и эндоскопической ремиссии при БК и ЯК, с быстрым началом действия7−14.
- Максимальная эффективность наблюдается у бионаивных пациентов15.
- Применение ведолизумаба в первой линии не ограничивает опции последующей биологической терапии ВЗК16−21.
Алгоритмы выбора согласно клиническим рекомендациям1-3
При выборе препарата для терапии ВЗК, следует иметь в виду, что эффективность ведолизумаба в качестве препарата первой линии выше, чем во второй и последующих линиях.
Эффективность анти-ФНО во 2-й линии терапии после потери ответа на ведолизумаб не снижается по сравнению с их эффективностью в 1-й линии, т. е. применение ведолизумаба не влияет на последующую эффективность анти-ФНО. Упадацитиниб и устекинумаб сохраняют свою эффективность во второй и последующих линиях терапии.
Практические алгоритмы выбора между системной и селективной терапией
Селективные ГИБП (анти-интегрины — ведолизумаб)
Оптимальны для назначения1-3:
На ранних стадиях ЯК и БК (наибольшая эффективность в первые 24 месяца с момента постановки диагноза).
В качестве первой линии биологической терапии.
У пациентов с отсутствием тяжелых осложнений и внекишечных проявлений.
У пациентов со среднетяжелой, умеренной активностью ВЗК.
У пациентов пожилого возраста с дебютом ВЗК (благодаря высокому профилю безопасности).
Системные ГИБП (анти-ФНО-α, ингибиторы ИЛ-12/23, ингибиторы янус-киназы)
Пациентам с осложненным тяжелым и среднетяжелым течением ЯК и БК.
Пациентам с выраженными внекишечными проявлениями ВЗК.
Для максимизации пользы и продления ремиссии необходимо определять целевые группы для каждого класса препаратов.
Своевременное назначение селективной терапии ведолизумабом целевой группе пациентов с ВЗК позволяет отсрочить осложнения, не ограничивая эффективность последующих линий лечения системными препаратами.
АДА — адалимумаб; БК — болезнь Крона; ВДЗ — ведолизумаб; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ГИБП — генно-инженерный биологический препарат; ИНФ — инфликсимаб; УСТ — устекинумаб; ЯК — язвенный колит.
- Белоусова Е.А., Козлов И.Г., Абдулганиева Д.И., Алексеева О.П., Губонина И.В., Лищинская А.А., Тарасова Л.В., Чашкова Е.Ю., Шапина М.В., Шифрин О.С., Щукина О.Б. Иммунологические аспекты определения правильной последовательности биологической терапии воспалительных заболеваний кишечника. Резолюция совета экспертов (Санкт-Петербург, 22 мая 2021 г.) // Альманах клинической медицины. - 2021. - Т. 49. - №7. - C. 485-495. doi: 10.18786/2072-0505-2021-49-060.
- Адаптировано из клинических рекомендаций Минздрава РФ по язвенному колиту от 2024 года.
- Адаптировано из клинических рекомендаций Минздрава РФ по болезни Крона от 2024 года.
- Soler D, Chapman T, Yang LL, et al. The binding specificity and selective antagonism of vedoli-zumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 330: 864-875.
- Berns M, Hommes DW. Anti-TNF-α therapies for the treatment of Crohn’s disease: the past, pres-ent and future. Expert Opin Investig Drugs, 2016,25(2): 129-43.
- Письмо-предупреждение от FDA https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/janus-kinase-jak-inhibitors-drug-safety-communication-fda-requires-warnings-about-increased-risk дата доступа от 24.09.25.
- Danese S, Sandborn WJ, Colombel JF, Vermeire S, Glover SC, Rimola J, Siegelman J, Jones S, Bornstein JD, Feagan BG. Endoscopic, Radiologic, and Histologic Healing With Vedolizumab in Patients With Active Crohn's Disease. Gastroenterology. 2019 Oct;157(4):1007-1018.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.038. Epub 2019 Jul 4. PMID: 31279871.
- Kopylov U, Verstockt B, Biedermann L, et al. Effectiveness and Safety of Vedolizumab in Anti-TNF-Naïve Patients With Inflammatory Bowel Disease – A Multicenter Retrospective European Study, Inflamm Bowel Dis. 2018;24(11):2442-2451.
- Danese S, Sandborn WJ, Colombel JF, et al. Endoscopic, radiologic, and histologic healing with vedolizumab in patients with active Crohn’s disease. Gastroenterology. 2019;157(4):1007-1018.e7.
- Ferrante M, et al. J Crohns Colitis. 2023;17(Suppl 1):i768–9.
- Z Huang, Y Ba, P Kamble, S Wang, DOP48 Use of biologic therapies with different mechanisms of action (MOA) in the first-line (1L) treatment of Crohn’s Disease (CD) in the U.S, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 15, Issue Supplement_1, May 2021, Pages S084–S085, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab073.087.
- Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, et al. Vedolizumab versus adalimumab for moderate to severe ulcerative colitis. N Engl J Med. 2019;381(13):1215-1226. 2. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, et al. Vedolizumab shows superior efficacy versus adalimumab: results of VARSITY – the first head-to- head study of biologic therapy for moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2019;156(6, Supplement 1):S81. Abstract 416a.
- Bokemeyer B, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023;00:1–14. doi:10.1111/apt.17616. [Epub ahead of print].
- Konikoff T, Yanai H, Libchik D, et al. Vedolizumab Is Associated with Longer Drug Sustainability Compared to Infliximab in Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis: Long-Term Real-World Cohort Data. J Clin Med.
2023,12(13):4488. Published 2023 Jul 4. doi: 10.3390/jcm12134488.
- Loftus, EV, Feagan, BG, Panaccione, R, et al. Long-term safety of vedolizumab for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 52: 1353– 1365. https://doi.org/10.1111/apt.16060.
- Bressler B, Yarur A, Kopylov U, et al. Clinical Effectiveness of First-Line Anti-TNF Therapies and Second-Line Anti-TNF Therapy Post-Vedolizumab Discontinuation in Patients with Ulcerative Colitis or Crohn’s Disease. United European Gastroenterol J. 2019;7(8(Supplement)). Abstract P1091.
- Biemans VBC, et al. Ustekinumab for Crohn's Disease: Results of the ICC Registry, a Nationwide Prospective Observational Cohort Study. J Crohns Colitis. 2020 Jan 1;14(1):33-45. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz119.
- Iborra M, Beltran B, Fernandez-Clotet A, et al. Real-world short-term effectiveness of ustekinumab in 305 patients with Crohn’s disease: results from the ENEIDA registry. Aliment Pharmacol Ther 2019; 50: 278–288.
- Feagan BG, Rubin DT, Danese S, et al. Efficacy of Vedolizumab Induction and Maintenance Therapy in Patients With Ulcerative Colitis, Regardless of Prior Exposure to Tumor Necrosis Factor Antagonists. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:229-239.
- Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of Vedolizumab Induction Therapy for Patients With Crohn’s Disease in Whom Tumor Necrosis Factor Antagonist Treatment Failed. Gastroenterology. 2014;147(3):618-627.
- Ввиду недостаточности данных, в клинические рекомендации по язвенному колиту и болезни Крона на данный момент отсутствуют упоминания об эффективности других опций терапии после использования в первой линии устекинумаба. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=biotherapy+after+ustekinumab.